Italiani protagonisti in maxi studio internazionale pubblicato su 'Neuron' 

Si aggiunge una nuova tessera al puzzle genetico della Sla, la sclerosi laterale amiotrofica di cui soffrono circa 6 mila italiani e che ha colpito a poco più di 20 anni l'astrofisico dei buchi neri Stephen Hawking, appena scomparso. Un maxi studio internazionale pubblicato su 'Neuron', che vede protagonista anche l'Italia con un ruolo di primo piano, ha identificato un nuovo gene associato alla malattia neurologica al momento senza cura, e in particolare alle sue forme precoci. Si chiama KIF5A, regola la produzione di una kinesina (proteina essenziale per il corretto funzionamento dei neuroni) e viene definito "gene bifronte": quando mutato, infatti, può causare non soltanto la Sla, ma anche altre patologie neurodegenerative e neuromuscolari.

Il lavoro - presentato oggi a Milano all'Istituto Auxologico San Luca - è stato condotto sul Dna di oltre 35 mila pazienti con Sla e di più di 100 mila persone sane. Un'impresa che ha coinvolto quasi 300 ricercatori di oltre 100 laboratori di ricerca in tutto il mondo, co-diretti da John E. Landers dell'università del Massachusetts (Usa) e da Bryan Traynor dei National Institutes of Health americani. Co-autori primo e senior Nicola Ticozzi e Vincenzo Silani dell'Irccs Istituto Auxologico italiano, università degli Studi di Milano; un altro co-autore senior italiano è Adriano Chiò dell'università di Torino, e sono 'tricolori' anche due consorzi di centri dedicati alla ricerca di geni della Sla, che hanno fornito un contributo chiave: Slagen coordinato da Silani e Italsgen coordinato da Chiò.

Secondo gli autori, lo studio offre "una nuova conferma del ruolo del citoscheletro (una sorta di 'scheletro della cellula', ndr) nella neurodegenerazione", e "aggiunge elementi oltremodo importanti sui meccanismi che determinano le alterazioni e i deficit della malattia. Si tratta dunque di un ulteriore, fondamentale passo verso il chiarirsi dei meccanismi profondi, biologici, che scatenano la Sla e la fanno progredire nel tempo".

Un elemento significativo è che "l'esordio clinico dei pazienti Sla con mutazione in KIF5A - fa notare Ticozzi - è anticipato a 46,5 anni rispetto agli usuali 65,2, con una sopravvivenza di quasi 10 anni che risulta incrementata rispetto ai canonici 20-36 mesi". La scoperta è stata resa possibile dal contributo di AriSla-Fondazione italiana di ricerca per la Sla, ministero della Salute, American Als Association, Mnd Association, Fondazione regionale per la ricerca biomedica della Regione Lombardia, Fondazione Vialli e Mauro Onlus, Nih, European Commission, Compagnia San Paolo e Progetto Mine.

"La Sla - ricorda Silani - è una malattia neurodegenerativa che colpisce i motoneuroni, le cellule del sistema nervoso che comandano i muscoli, determinando una paralisi progressiva di tutta la muscolatura". In genere "è letale in 3-5 anni e a tutt'oggi non esiste terapia efficace", sottolinea l'esperto. "L'attuale mancanza di farmaci in grado di curare la Sla - afferma Chiò - è in gran parte una diretta conseguenza delle scarse conoscenze circa le cause e i meccanismi che determinano la malattia. Negli ultimi anni gli studi sulla genetica della Sla hanno iniziato a delucidare questi meccanismi, permettendo la creazione di modelli animali di malattia su cui sperimentare nuovi farmaci".

Nel nuovo studio, spiega Ticozzi, "i ricercatori hanno messo a punto una metodica innovativa che consente di confrontare migliaia di varianti genetiche tra pazienti e individui sani e di identificare con certezza le mutazioni responsabili della patologia". Così, studiando il Dna di malati di Sla e persone sane, "hanno scoperto nuove mutazioni nel gene KIF5A che codifica per l'isoforma 5A della kinesina". Le kinesine sono proteine cruciali per i neuroni, puntualizza Antonia Ratti, ricercatrice della Statale di Milano in forze all'Auxologico, co-autore del lavoro, "poiché trasportano lungo l'assone", il 'braccio' del neurone, "molecole essenziali e organelli verso le sinapsi", i 'bottoni' sede del dialogo fra le cellule nervose. Le mutazioni nel gene KIF5A "sembrano impedire un corretto legame tra la kinesina 5A e le proteine che trasporta, con conseguente degenerazione degli assoni e dei dendriti (i 'rami' secondari, ndr) delle cellule motoneuronali".

"La scoperta delle mutazioni in KIF5A - osserva Cinzia Gellera della Fondazione Irccs Istituto neurologico Carlo Besta di Milano, co-autore della ricerca - suggerisce che alterazioni nel citoscheletro e nel trasporto assonale possano essere determinanti nel causare la Sla. Sarà quindi di estremo interesse studiare questo nuovo meccanismo patogenetico nell'obiettivo di sviluppare terapie neuroprotettive efficaci".

"L'ulteriore particolare interesse di questa scoperta - osserva ancora Silani - sta nel fatto che mutazioni in due diverse regioni dello stesso gene possono essere responsabili di malattie differenti. La paraparesi spastica ereditaria e la Charcot-Marie-Tooth tipo 2 erano già associate a KIF5A, ma la scoperta è che anche la Sla può dipendere dallo stesso gene. Una mutazione in porzioni diverse dello stesso gene può dunque dare origine, con meccanismi diversi, a un danno diversificato nella stessa cellula. Questa rappresenta di per sé una rilevante acquisizione di portata biologica straordinaria per la comprensione di diverse malattie".

"Il notevole risultato raggiunto anche per l'azione combinata di un innumerevole numero di centri e laboratori dedicati nel mondo sottolinea la necessità di una collaborazione divenuta ora planetaria per sconfiggere la Sla", conclude Silani che insieme a Chiò ha inserito l'Italia nel progetto Mine, "un ambizioso studio volto al sequenziamento completo del Dna di un numero considerevole di pazienti italiani affetti da Sla, per decifrare mutazioni patogenetiche della malattia nella sua espressione sporadica per impostare una terapia personalizzata".